In the Pipeline · 2002 年 1 月开写，到本页核对日为止已经二十四年半，作者自述「一直连续」，粗估五千篇以上 · 博客页面的年份筛选器覆盖 2002–2025，页面自报「过去一年 199 篇」，即今天仍是接近日更的节奏 · 仍在更新，本页核对时最新一篇为 2026 年 9 月 22 日 · 全站免费，无付费墙 · 两处明显转折：2003 年有大半年几乎停写，2015 年 8 月从 Corante 整体搬到 Science／AAAS（2021 年 8 月又随 Science 换平台迁到 science.org，十三年存档一篇没丢）· 本页通读 20 篇，跨度 2002 年 2 月 1 日至 2026 年 7 月 24 日：最早期（2002–2005）7 篇，2015 年转折两侧各 5 篇以上 · 该站没有作者自选的「best of」页，选文以作者自建的分类栏目（Things I Won't Work With、How Not to Do It、Birth of an Idea、AI and Machine Learning 等）＋ 站外讨论量为准
2015 年 8 月，一个人把写了十三年的博客搬了家。在新站的自我介绍里，他这样介绍自己的职业生涯：
I have never once worked on any compound that has made it all the way to the market, not in 26 years and counting. If you want to know how come your prescriptions cost so much, it's me.我从来没有做过任何一个最终走到市场上的化合物，一个都没有，二十六年了，还在数。你要是想知道你的处方药为什么那么贵——就是因为我。Welcome to "In the Pipeline"，2015-08-03
写这句话的人叫 Derek Lowe，职业是药物化学家，先后在先灵葆雅（Schering-Plough）、拜耳（Bayer）、Vertex 干了近三十年，2017 年起在诺华（Novartis）做化学生物学总监。他的博客 In the Pipeline 从 2002 年 1 月写到今天，二十四年半、每周五天、五千篇以上，是互联网上活得最久的科学博客之一。
而他的核心论点，就藏在那句自嘲里。它不是谦虚，是一份财务报表。
2026 年 7 月，他读到一篇把 1960 年代至今所有临床失败率估计汇总起来的论文，写下了他二十四年里说过最多次的那句话的最新版本：
I'm fond of saying that the most important single statistic about the drug industry is the clinical failure rate, which is (by any reasonable standard) appallingly high.我很爱说，关于制药业最重要的单个数字就是临床失败率，而这个数字（按任何合理标准）都高得吓人。Clinical Failure Rates Over the Decades: Yikes，2026-07-24
数字本身：1960 年代 90%，70 年代 81%，80 年代 80%，90 年代 88%，2000 年代 91%，2010 年代 91%。六十年，基本没动过。他的对照是：
No cutting-edge restaurant could survive if 91% of its innovative dishes proved inedible or outright poisonous. What other industries operate under these bizarre conditions?如果一家前卫餐厅九成的新菜端上来是不能吃的、甚至是直接有毒的，它活不下去。还有哪个行业是在这种荒唐条件下运转的？同上
Lowe 二十四年做的事，是坚持把这个数字当成这个行业的环境常数，而不是一个「管理没做好、等人来修」的问题。每隔几年，就有人从外面进来宣布自己要来修它。他的工作是站在门口，一个一个地告诉他们：你没搞清楚你在跟什么较劲。
2007 年来的是英特尔的 Andy Grove，他公开说制药业该学学半导体的紧迫感，说芯片行业几十年翻天覆地，而帕金森病「从左旋多巴走到了左旋多巴」。Lowe 的回答写得又快又狠。他先承认 Grove 说的全对，然后指出一件 Grove 没想到的事：芯片是我们自己造的。
Ever seen one of those huge blow-ups of a chip's architecture? … And guess what - it's nothing, it's the instructions on the back of a shampoo bottle compared to the complexity of a living system. … Mr. Grove, you can print out the technical specs for your chips. We don't have them for cells.你见过那种巨幅的芯片架构放大图吗？……可你猜怎么着——那什么都不是，跟一个活系统的复杂度比，它就是洗发水瓶子背面的使用说明。……Grove 先生，你的芯片的技术规格是可以打印出来的。细胞的，我们没有。Andy Grove: Rich, Famous, Smart and Wrong，2007-11-06
十四年后，同一个论证被他掉转枪口对准了 AI 制药。这次他手上有一篇论文的模拟：把临床前阶段的成本压低 20%，省下的钱，被「把临床失败率降低 20%」所能省的钱压得看不见。
All that other stuff is a roundoff error compared to the clinical failure rate.跟临床失败率比起来，其它那些全部加在一起也就是个舍入误差。AI and Drug Discovery: Attacking the Right Problems，2021-03-19
而要降低临床失败率，只有两条路：选对靶点，和提前知道这东西在人身上有没有毒。偏偏这两件事，是机器学习进展最小的地方——因为整条研发流水线上能大批量产生数据的东西（结合常数、细胞活性、动物模型），全都是代理指标。它们是必要的，但没有一个能代替真正的那次测量。
But in the end, they're all still just proxies. … if you don't hold your breath when the first human doses start, then you haven't been doing this stuff long enough.但说到底，它们全都只是代理指标。……第一批人体给药开始的时候，你要是不屏住呼吸，那只能说明你在这行干得还不够久。同上
2023 年他把这件事压成一句可以被时间检验的断言：「目前不存在任何能够降低『靶点选错』和『毒性』这两类临床失败风险的 AI／机器学习系统。」到 2026 年，他评估一个号称能自主提出生物医学假说的 AI 系统时，用的还是同一把尺子——他不看基准测试分数，他去翻文献：这个系统「发现」的 MEK 通路打急性髓系白血病，早有人做过；它挑中的西立伐他汀（cerivastatin）在白血病细胞系里诱导凋亡的本事，二十五年前的文献里就写着。论文里一条相关引用都没有。
We definitely need all the help with the literature that we can get, but hype we have enough of already.我们确实需要一切能拿到的文献方面的帮助，但炒作我们已经够多了。Evaluating "Co-Scientist", a New AI Science System，2026-05-27
这就是他的固定动作：不问「我站哪一边」，只问「具体数字是多少、那条引文到底说了什么」。2022 年阿尔茨海默病领域爆出图像造假丑闻，他第一句不是义愤，而是纠正一个让人更舒服的说法——有人说「因为这场造假，我们从 2006 年起白忙了」，他说这话的错处在于，我们白忙的时间还要更长。2013 年他拆一篇百万阅读的「美国人在吃、别国禁掉的八种食物」时，也不是反过来说化学品都安全，而是一条一条点开那篇文章自己引的链接，发现它们并不支持文章的说法（对方随后把链接删了）。他从那堆废墟里捡出来两条原则：
There is no essence, no vital spirit. A compound is what it is, no matter where it came from. … Paracelsus was right: the dose makes the poison.没有什么本质，没有什么生命精气。一个化合物就是它自己，不管它从哪儿来。……帕拉塞尔苏斯是对的：剂量决定毒性。Eight Toxic Foods: A Little Chemical Education，2013-06-21
顺带一提，他在互联网上最出名的东西，是一个叫「我绝不碰的东西」的栏目。里面写三氟化氯（chlorine trifluoride）1950 年代泄漏过一吨，烧穿了一英尺厚的混凝土地面，又往下啃掉一米的沙砾；写二氟化二氧（FOOF）在零下 180 摄氏度还能把固体乙醇点着。他管它叫「撒旦的泡菜」，并向 1962 年那位拿它去和一切东西反应的作者「脱下我的石棉衬里钛合金帽子致敬」。
这看着像段子，其实和他拆食品谣言是同一件事的正反两面：「化学品」这个抽象名词既能制造恐惧，也能制造轻慢；而具体的物质有具体的脾气、具体的剂量、具体的死法。他写了二十四年，教的一直是这个。
2015 年 8 月 3 日，一个写了十三年的博客搬了家。作者在新站写了一篇自我介绍，交代自己是干什么的。这种文章通常是简历体。他写的是这个：
I have never once worked on any compound that has made it all the way to the market, not in 26 years and counting. If you want to know how come your prescriptions cost so much, it's me.我从来没有做过任何一个最终走到市场上的化合物，一个都没有，二十六年了，还在数。你要是想知道你的处方药为什么那么贵——就是因为我。Welcome to "In the Pipeline"，2015-08-03
同一篇里还有一句，解释这个博客凭什么存在：
I've been a researcher in the drug industry since 1989, at several different companies. Over that time, I've worked on projects directed against schizophrenia, Alzheimer's, diabetes, osteoporosis, many types of cancer, resistant gram-negative bacteria, and several nasty viruses (among others). You may notice that we still have all these diseases with us, and that might be the best single reason for this blog's existence.我从 1989 年起就在制药业做研究，换过几家公司。这些年我做过的项目针对精神分裂症、阿尔茨海默病、糖尿病、骨质疏松、好多种癌症、耐药的革兰氏阴性菌，还有几种讨厌的病毒（以及其它）。你大概会注意到，这些病我们现在都还有——这可能就是这个博客存在的最好理由。同上
他还顺手给自己十三年的存档下了个定义：「thirteen years worth of being stuck with me in an elevator（十三年份的、跟我一起被困在电梯里）」。
这不是谦虚。这是一份财务报表，也是他全部写作的论点。一个从没做出过药的人，写了二十四年新药研发，并且成了这个行业读者最多的人——这件事本身不是反讽，是论据。
Derek Lowe，阿肯色州 Harrisburg 人。Hendrix College 本科，Duke 大学有机化学博士（做天然产物全合成），之后拿洪堡奖学金（Humboldt Fellowship）去德国做了一年博士后。1989 年进业界：先灵葆雅（Schering-Plough）做中枢神经药八年，拜耳（Bayer）做代谢研究九年，Vertex 做化学生物学与新技术十年，2017 年起在诺华（Novartis）任化学生物学总监。他同时是英国皇家化学会《Chemistry World》的专栏作者，写过一本《The Chemistry Book》。
2002 年 1 月，他开始写 In the Pipeline——事先拿到了自己主管和公司法务部门的批准，据维基百科，他是最早从制药工业内部公开写博客的人之一。
有一个细节最能说明他离这些事有多近。2026 年 5 月，他在评价一个 AI 系统挑出来的候选药时，写到其中一个是西立伐他汀（cerivastatin），然后加了个括号：这个药的撤市「最终导致我工作过的整个研究所关门」。他没有展开，接着往下讲药理去了。
博客本身搬过两次家：2015 年 8 月从 Corante 整体迁到 Science／AAAS 旗下，2021 年 8 月又随整个 Science 站点换平台迁到 science.org，十三年的存档和评论一篇没丢。这个博客今天仍在更新，节奏接近日更（站点自报「过去一年 199 篇」），本页核对时最新一篇是 2026 年 9 月 22 日。一路上他只被威胁起诉过「一两次，应该不会有事」。
一个数字：九成。
2026 年 7 月，他读到一篇把 1960 年代以来所有关于临床失败率的估计汇总、逐个评估可靠性的论文。开头第一句是他二十四年里说过最多次的那句话：
I'm fond of saying that the most important single statistic about the drug industry is the clinical failure rate, which is (by any reasonable standard) appallingly high. To my mind, everything that is infuriating or inexplicable to outside observers (or patients!) about the biopharma industry traces back to that number, which represents a rate of failure that no other major industry operates under.我很爱说，关于制药业最重要的单个数字就是临床失败率，而这个数字（按任何合理标准）都高得吓人。在我看来，这个行业里所有让外部观察者（或者病人！）觉得愤怒或者莫名其妙的事，都能追溯回这个数字——它代表的失败率，没有第二个大行业是在这种条件下运转的。Clinical Failure Rates Over the Decades: Yikes，2026-07-24
数字本身：1960 年代 90%，70 年代 81%，80 年代 80%，90 年代 88%，2000 年代 91%，2010 年代 91%。他补了一句：误差棒当然存在，老数据的误差更大，但最近三十年的数字都落在同一个区间里，「所以你报 91%，不会差太远」。
他的对照组是这样的：
…what the auto industry would look like of 91% of new car designs proved unable to roll out of the factory, or if 91% of new airliner models were unable to leave the ground - and if you only found that out after spending all the R&D money to build them at full size and trying to fly them. No cutting-edge restaurant could survive if 91% of its innovative dishes proved inedible or outright poisonous.……如果九成的新车设计开不出厂门，或者九成的新客机机型飞不起来，汽车业、航空业会是什么样子——而且你要等到把全部研发经费花完、造出全尺寸实物、真的去试飞之后，才知道这件事。如果一家前卫餐厅九成的新菜端上来是不能吃的、甚至是直接有毒的，它活不下去。同上
关键的一步在后面。有人会顺着这些数字得出一个怀旧的结论：70、80 年代只有 80%，说明那时候的做法更好，我们把时钟拨回去就行。Lowe 当场把这条路堵死：那两个十年之所以低一点，大概是因为它还处在分子生物学接管之前，化合物更多是在组织切片里而不是在纯化蛋白上被评估的；更重要的是，那是低垂的果子还挂在树上的年代。
「把日历重置一遍，不会让血管紧张素转化酶和 HMG-CoA 还原酶变回全新的临床项目，」他写道——这两个靶点分别催生了降压药和他汀类，是二十世纪最赚钱的两串果子。今天还剩下的病，之所以剩下，正是因为它们更难。「不是我们没看见它们！阿尔茨海默病就是个完美的例子。」
他是怎么撞上这个数字的？不是读来的。是三十多年、四家公司、几十个项目，一个一个亲手做完，一个一个死掉——然后在 2015 年的自我介绍里写成一句黑色玩笑。这个博客的二十四年，本质上是在回答一个问题：当你所在行业的默认结局是失败，什么样的认识论才站得住？
2007 年 11 月，英特尔的 Andy Grove 出来说话了。他的说法是：半导体业四十年里干了一堆不可思议的事，而「在帕金森病的治疗上，我们从左旋多巴走到了左旋多巴」；肌萎缩侧索硬化没有好药，阿尔茨海默病一个都没有。为什么？因为半导体业有一条深入骨髓的信条叫「上市时间就是变现时间」，而制药公司的高管从来不会像乔布斯保证 iPhone 按期出货那样保证「年底前我会有某某药」。
Lowe 的回应叫《Andy Grove：有钱、有名、聪明，而且错了》。
他的第一步不是反驳，是承认：Grove 列的那些事实「嘿，全是真的」。第二步才是拆因果。而他拆的方式很有代表性——他没有讲道理，他讲了自己坐过的会：
I've been in this industry for eighteen years, and I cannot count the number of year-end goals I've had to deal with. … But here's the rough part: although drug company people talk like this, they're full of manure when they do. … I'll bet some of my readers have sat in a few meetings - I sure have - and looked up at the screen thinking "Why on earth are we recommending this drug to go on?", only to have the answer be "Because it's early November".我在这行干了十八年，我数不清自己应付过多少个年终目标。……但难听的话在这儿：制药公司的人确实这么说话，而他们这么说的时候全是在放屁。……我敢说有些读者坐过这样的会——我肯定坐过——抬头看着屏幕心想「我们到底为什么要推荐这个药继续往下走？」，然后答案是「因为现在是十一月初」。Andy Grove: Rich, Famous, Smart and Wrong，2007-11-06
换句话说：Grove 想给制药业开的药，制药业已经吃了很多年了，而且吃出了副作用。
第三步是全文的重心，也是他后来二十年反复回来的那个论点：
Mr. Grove, here's the short form: medical research is different than semiconductor research. It's harder. Ever seen one of those huge blow-ups of a chip's architecture? It's awe-inspiring, the amount of detail that's crammed into such a small space. And guess what - it's nothing, it's the instructions on the back of a shampoo bottle compared to the complexity of a living system.Grove 先生，长话短说：医学研究跟半导体研究不一样。它更难。你见过那种巨幅的芯片架构放大图吗？那么小一块地方塞进那么多细节，确实令人敬畏。可你猜怎么着——那什么都不是，跟一个活系统的复杂度比，它就是洗发水瓶子背面的使用说明。同上
为什么不一样？他给的理由是最朴素的那个，也正因为朴素才致命：芯片是我们自己造的。「从头把东西做出来，在理解它这件事上是个实打实的优势；而我们是在生命已经领先了几十亿年之后才开始研究它的。」而且芯片（大概）是被有意设计成可理解、有效率的，活系统则是「被不停歇的随机修补粘在一起的」。然后是那句最漂亮的收束：
Mr. Grove, you can print out the technical specs for your chips. We don't have them for cells.Grove 先生，你的芯片的技术规格是可以打印出来的。细胞的，我们没有。同上
文章的结尾是一句挑战：如果你真的相信自己那套，你有种子钱、你挥挥手就能融到更多，去开一家你自己的药厂，招一批聪明的、不废话的研究员，告诉他们年底前要拿出帕金森病的药。「证明我和这个行业其他人都错了。」
2012 年，同一个论证换了一件统计学的外套回来。《自然·药物发现评论》上有篇文章造了个词叫 Eroom 定律——Moore 倒过来拼——指每十亿美元研发投入换来的新药数量几十年来稳定下降。Lowe 把它推给了英语世界，并且特别欣赏原文那段「相当刻薄地严谨」的话：那些「多关注成本和执行速度」「重组成小而专注的单元、或者大而有规模效应的单元」「外包到低成本国家」「调整管理指标、引入研发绩效记分卡」「设法让科学家更有企业家精神」的建议，原文里每一条都挂着提出它的那篇论文的引用。
原作者归纳出四条原因，Lowe 挑了第一条来讲，叫「比披头士更好（Better Than the Beatles）」效应：
Nothing goes away unless it's well and truly superseded. Aspirin is still with is. Ibuprofen still sells like crazy. … But we're in the position of someone trying to come up with a better comb.除非被彻彻底底地超越，否则没有东西会消失。阿司匹林还在。布洛芬还在疯卖。……而我们的处境，是一个想发明一把更好的梳子的人。Eroom's Law，2012-03-08
这条和 91% 是同一枚硬币的两面：你不但九成会失败，而且那剩下的一成还得去打赢一个已经把便宜好用的答案摆满货架的市场。他在 2012 年就写下了那句不客气的预测：「我们正在全速驶向一个越来越少有用药物被发现、而越来越多人需要它们的世界。」
2021 年 3 月，他读到 Andreas Bender 的一篇综述，并且特别点名了里面的图 2。那是一个模拟：假设你能让临床前阶段便宜 20%、或者快 20%，能省多少钱？再假设你能让临床失败率降低 20%，能省多少钱？
答案是第二个把第一个压得看不见。
…the real problem is having drug candidates fail in the clinic. All that other stuff is a roundoff error compared to the clinical failure rate.……真正的问题是候选药在临床上失败。跟临床失败率比起来，其它那些全部加在一起也就是个舍入误差。AI and Drug Discovery: Attacking the Right Problems，2021-03-19
那么怎么降低临床失败率？他说，最有效的两条路是挑更好的靶点，和挑那些不会在人身上冒出意外毒性的化合物。「遗憾的是，这恰恰是 AI／机器学习方法目前进展最小的两个领域，因为实在太难想出一个有用的攻法。」
反过来，加速筛选、预测理化性质，虽然也难，但要好做得多——「这就解释了为什么新闻稿都在吹这些，好像它们搬开了通往快速简易新药发现的巨石。」
为什么那两件事这么难？因为整条研发流水线上，凡是能大批量产生数字的东西，全都是代理：机制层面的生化理由、细胞实验、动物实验、对化合物结构和理化性质的评分体系。我们不得不用它们，因为真正想测的东西——这个药对人的这个病有没有用、有多大用、会不会带来比它解决的更多的麻烦——只能在临床上测。
But in the end, they're all still just proxies. … The bottom line is that they're all useful, and they're still not enough. We all go into the clinic having done a lot of stuff that's Necessary But Not Sufficient, and if you don't hold your breath when the first human doses start, then you haven't been doing this stuff long enough.但说到底，它们全都只是代理指标。……底线是：它们都有用，而且它们仍然不够。我们走进临床的时候，身后是一大堆「必要但不充分」的工作；第一批人体给药开始的时候，你要是不屏住呼吸，那只能说明你在这行干得还不够久。同上
他还指出一个连提都没人提的事实：没有人会去预测一个化合物在啮齿动物两周毒性试验里会出现什么副作用。「你马上就要知道了，而且任何真正值得担心的东西，反正都会让你吃一惊。」
2023 年 5 月，他把这件事压成了一句可以被时间检验的断言。起因是 BenevolentAI 宣布裁员重组——它的泛 Trk 抑制剂在特应性皮炎上没打中终点。Lowe 说他多年来关注这家公司，「主要是被它新闻稿里的炒作程度吸引的」。然后，他说，有件事我说过很多次，这次我大点声说，让后排也听见：
There are no existing AI/ML systems that mitigate clinical failure risks due to target choice or toxicology.目前不存在任何能够降低「靶点选错」或「毒性」这两类临床失败风险的 AI／机器学习系统。AI and the Hard Stuff，2023-05-25
紧接着是那一刀：BenevolentAI 曾经宣称自己「打造了一个生物科学机器大脑……专有算法对五百多亿条已摄入并语境化的事实进行复杂推理」。
But then, their stock also used to be worth 10 euros/share. It's now under 2, and that's still a higher per cent value remaining in it than there is in those claims about bioscience machine brains.不过话说回来，他们的股票也曾经值 10 欧元一股。现在不到 2 欧——而这个剩余比例，还是比「生物科学机器大脑」那些说法里剩下的比例要高。同上
到 2026 年，他评估一个叫 Co-Scientist 的系统——号称能自主提出生物医学假说和机制——时，用的还是同一把尺子。他的做法值得学：他不看基准测试分数，他去翻文献前例。
那篇论文在急性髓系白血病上做药物重定位，人类专家从三十个提案里选出五个去做细胞实验，三个有活性。Lowe 一个一个查过去：用 binimetinib 去打 MEK 通路治急性髓系白血病，「不完全是个新想法，好几条研究线都做过」；pacritinib 已经进过某些亚型的临床；至于西立伐他汀在白血病细胞系里诱导凋亡的那个「异常强」的本事，「二十五年前的文献里就记录过了」。另一组无人监督提出的三个候选里唯一有活性的 KIRA6，其机制「也确实之前就被当作白血病疗法提出过」。用在肝纤维化上的伏立诺他（vorinostat）属于 HDAC 抑制剂，而整个 HDAC 抑制剂类别早就在纤维化模型里被研究过，一直做到动物模型。
然后是那句安静的重击：「我在论文的现有版本里没有看到对上述任何一篇文献的引用。」
I think it's good that the system identified the mechanisms that it did, but I don't think that the paper does enough to point out that none of these ideas are without precedent - in some cases, a lot of precedent. … We definitely need all the help with the literature that we can get, but hype we have enough of already.我觉得这个系统能识别出这些机制是好事，但我不认为这篇论文足够清楚地指出：这些想法没有一个是没有先例的——有些还有大量先例。……我们确实需要一切能拿到的文献方面的帮助，但炒作我们已经够多了。Evaluating "Co-Scientist", a New AI Science System，2026-05-27
值得注意的是他没有全盘否定。他说这个系统最有希望的用法，恰恰是被当成「一台专注的结果消化机」——给它一大堆实验数据，看它能读出什么，而且最好是在你已经知道答案的情况下测它。他想知道的是：如果让它跟着实验一路走下来，它会不会更快收敛到那个答案？「或者不会！知道这个会很有用。」
2022 年 7 月，《Science》刊出调查报道：阿尔茨海默病领域一批极具影响力的论文存在图像篡改，矛头指向明尼苏达大学的 Sylvain Lesné，以及他 2006 年那篇被引用两千多次的、关于一种叫 AB*56 的可溶性淀粉样蛋白寡聚体的论文。
网上的反应可以预料：我们因为这场造假，白白浪费了从 2006 年起的所有时间。
Lowe 的第一个动作，是纠正这个说法——但不是往让人舒服的方向纠正：
First off, I've noticed a lot of takes along the lines of "OMG, because of this fraud we've been wasting our time on Alzheimer's research since 2006". That's not really the case, as I'll explain. But don't get your hopes up: from one point of view, the main inaccuracy in that statement is that we've been actually been wasting our time in Alzheimer's research for even longer than that.首先，我注意到很多说法是「天啊，因为这场造假，我们从 2006 年起在阿尔茨海默病研究上一直在浪费时间」。事情不完全是这样，我下面会解释。但你别高兴得太早：从某个角度看，这句话最不准确的地方在于——我们在阿尔茨海默病研究上浪费的时间，其实还要更长。Faked Beta-Amyloid Data. What Does It Mean?，2022-07-25
接下来他做的事，是把纠缠在一起的三件事拆开摆好，每一件都给出各自的证据强度。
第一，造假是真的，而且恶劣。他转述了多位独立专家（包括以识别图像操纵著称的 Elisabeth Bik）的复核结论，指出「关键的实验证据不过是为了做出想要的结果而拼贴出来的」，并且加了一句给同行的话，是对自己的：
When I review a paper, I freely admit that I am generally not thinking "What if all of this is based on lies and fakery?" It's not the way that we tend to approach scientific manuscripts.我审稿的时候，我坦白承认，我一般不会在想「万一这一切都建立在谎言和造假之上呢？」我们通常不是这样读科学稿件的。同上
第二，AB*56 这个东西大概根本不存在。他举出证据：Dennis Selkoe 的实验室早年就找不到它，其他组也一样。
第三——也是他和所有人分道扬镳的地方——但淀粉样蛋白寡聚体假说不是这篇论文发明的。他把时间线摆出来：90 年代末到 2000 年代初，关于致病性可溶性寡聚体的论文已经一大堆了。那些临床试验本来就会做。「这个想法怎么说都不荒唐，无论那篇 *56 论文出不出来，人们都会去检验它。」他同时承认另一半：那篇论文「确实让事情加速了。我们大概比本来会有的试验更多、更早」。
而他对整个领域的判决，比那些喊「白忙二十年」的人还要重：
Every single one of these interventions has failed in the clinic. Every last damn one. … We have to put money and effort down on other hypotheses and stop hammering, hammering, hammering on beta-amyloid so much. It isn't working.这些干预手段没有一个在临床上成功。一个他妈的都没有。……我们必须把钱和力气放到别的假说上，别再一遍一遍一遍地砸 β-淀粉样蛋白了。这条路不管用。同上
同一个动作，在九年前一个完全不同的战场上出现过。2013 年 6 月，BuzzFeed 一篇《美国人在吃、别国禁掉的八种食物》拿到了一百万阅读。Lowe 的反应不是说「化学品都是安全的」——那只是把对方的二分法反过来用一遍。他做的是逐条去点开那篇文章自己给出的链接：美国癌症学会的、NPR 的。他发现那些来源并不支持文章的说法。
结果是那篇文章后来把链接删掉了，改成「原版本中链接的一些研究涉及的是不相关的问题，已被替换」。Lowe 在文首加了更新，指出那些研究一点也不是不相关的，「我只能说，它们本来是在那儿的，直到有人大概意识到它们有多尴尬」。
他从这堆残骸里捡出两条一般原则，是全文的落点：
You cannot assume anything about the effects of a chemical compound based on whether it came from a lovely rainforest orchid or out of a crusty Erlenmeyer flask. … There is no essence, no vital spirit. A compound is what it is, no matter where it came from.你不能根据一个化合物是来自一株可爱的雨林兰花、还是来自一只结着壳的锥形瓶，就去推断它的任何效应。……没有什么本质，没有什么生命精气。一个化合物就是它自己，不管它从哪儿来。Eight Toxic Foods: A Little Chemical Education，2013-06-21
Paracelsus was right: the dose makes the poison. You can illustrate that in both directions: a beneficial substance, taken to excess, can kill you. A poisonous one, taken in very small amounts, can be harmless.帕拉塞尔苏斯是对的：剂量决定毒性。这话两个方向都成立：一种有益的物质，吃过量能要你的命；一种有毒的物质，量极小的时候可以毫无害处。同上
他给出的具体数字比任何说理都管用：鸡肉里检出的无机砷是十亿分之 2.3；白米是十亿分之 100，糙米 170——而且那是植物自己从土里吸上来的、纯天然的砷。「如果你在吃鸡肉配米饭而且想担心砷，那就担心米饭吧。」
末句是他的脾气：「这世上是有事实的，你知道。学几个。」
Lowe 在互联网上最出名的东西，是一个叫「我绝不碰的东西」（Things I Won't Work With）的栏目。它看上去是纯娱乐，但它和上一节是同一件事的正反两面。
2008 年那篇的缘起很家常：他写过一篇关于灭火的文章，评论区有人提到沙桶，然后问，有没有什么试剂能把沙子点着？一位读者来信告诉他：有，三氟化氯。
It is apparently about the most vigorous fluorinating agent known, and is much more difficult to handle than fluorine gas. That's one of those statements you don't get to hear very often, and it should be enough to make any sensible chemist turn around smartly and head down the hall in the other direction.它显然是已知最猛烈的氟化试剂，而且比氟气还难伺候得多。这种句子你不是经常有机会听到的，而它本身就足以让任何一个理智的化学家干脆利落地转身、朝走廊另一头走去。Sand Won't Save You This Time，2008-02-26
然后是具体的事：1950 年代初有过一次一吨的泄漏。它烧穿了一英尺厚的混凝土地面，又往下啃掉了一米的沙砾。「而这个过程必然伴随着大量可怕的有毒腐蚀性副产物：你的试剂把湿沙子点着就已经够糟了，而滚烫的氢氟酸云是你的特别抽奖礼品——如果你蠢到留在那儿看烟花的话。」他把最后一句留给了火箭燃料化学家 John Clark 的绝版名著《Ignition!》：
"It is hypergolic with every known fuel, and so rapidly hypergolic that no ignition delay has ever been measured. It is also hypergolic with such things as cloth, wood, and test engineers… For dealing with this situation, I have always recommended a good pair of running shoes."「它和一切已知燃料接触即自燃，而且快到从来没人测出过点火延迟。它也和诸如布料、木头、以及试验工程师这类东西接触即自燃……对付这种情况，我一向推荐一双好跑鞋。」John Clark《Ignition!》，Lowe 在上文中引用
两年后是二氟化二氧，化学式 O₂F₂，文献里常按形状写作 FOOF。制法是把氧气和氟气的混合物通过一个 700°C 的加热块——「加热块会发出暗红色的光，把室内灯关掉就能看见」。Lowe 的评语：「接下来发生的事就是你以为的那件事。」
真正的主角是 1962 年天普大学的 A. G. Streng，他不但制备了多批 FOOF 还把它存起来，而且显然被交代了一项任务：搞清楚它会对东西做什么。所有东西。Lowe 引了原文：
"It reacted instantaneously with solid ethyl alcohol, producing a blue flame and an explosion. When a drop of liquid O2F2 was added to liquid methane, cooled at 90°K., a white flame was produced instantaneously…"「它和固体乙醇瞬间反应，产生蓝色火焰和一次爆炸。当一滴液态 O₂F₂ 被加到冷却至 90 K 的液态甲烷上时，瞬间产生了白色火焰……」A. G. Streng（1962），Lowe 在《Things I Won't Work With: Dioxygen Difluoride》中引用
Streng 接着把它和氨、水冰、氯、红磷、氟化溴、三氟化氯、高氯酰氟、四氟肼挨个反应了一遍。Lowe 的总评：
If the paper weren't laid out in complete grammatical sentences and published in JACS, you'd swear it was the work of a violent lunatic. I ran out of vulgar expletives after the second page. A. G. Streng, folks, absolutely takes the corrosive exploding cake, and I have to tip my asbestos-lined titanium hat to him.要不是这篇论文语法完整、发在《美国化学会志》上，你会赌咒说它出自一个暴力疯子之手。读到第二页我的脏话就用完了。诸位，A. G. Streng 绝对把那块会腐蚀会爆炸的蛋糕端走了，我必须向他脱下我那顶石棉衬里的钛合金帽子。Things I Won't Work With: Dioxygen Difluoride，2010-02-23
连 Streng 都有放弃的时候：硫化合物他没敢做，因为热力学太吓人——硫化氢和四分子 FOOF 反应会放出 433 千卡。「所以你要是想做一批撒旦的泡菜，请自便。」
姊妹栏目叫「不能这么干」（How Not to Do It），写的是实验室事故。2008 年那篇讲重氮甲烷——一种买不到、必须现制的试剂：
That diazo group is looking for an excuse to revert back to nitrogen gas, which process comes with an inevitable no-substitutions side order of kaboom. The chemist's job is to not give it that excuse.那个重氮基一直在找借口变回氮气，而这个过程必然附送一份不接受替换的「轰」。化学家的工作就是别给它这个借口。How Not To Do It: Diazomethane，2008-04-30
他讲了两个场景。一个是读研时的制度后果：有人毕业离组，留下一大瓶黄色溶液，「这是什么？放多久了？到底是谁做的？」——学校因此加了一条新的实验室检查规定，「你毕业前得有人确认你没留下任何爆炸性遗产」。另一个是他自己：某个夏天午后雷暴停电，安全委员会主任推着一大箱干冰沿走廊喊「谁需要冷藏东西？」「嗯，」我说，「我们有几升重氮甲烷溶液。」「这不好笑，」他说。「因为这不是个笑话，」我说——然后我们被排到了队伍最前面。
为什么这些不只是段子？因为它们和上一节的反谣言是同一套认识论的两面。「化学品」这个抽象名词既能生产恐惧，也能生产轻慢——恐惧的人以为凡是合成的都有毒，轻慢的人以为瓶子里的东西不过是些液体。Lowe 的整个栏目都在拆掉这个抽象词：具体的物质有具体的脾气、具体的温度区间、具体的杀人方式。你读完 FOOF 以后不会再觉得「化学品」是一个可以整体表态的东西。这可能是一个普通读者能从这个博客里带走的最有用的东西，而它是被包在笑话里送出来的。
把二十四年摊开看，可迁移的部分比结论更多。
去查引文，不去查立场。这是他的第一动作，也是最稳定的一个。BuzzFeed 那篇，他点开对方自己引的链接；Co-Scientist 那篇，他去翻这个系统「发现」的机制有没有前例。两次都不是在辩论对方的观点，而是去核对对方脚下的那块地板。这套动作有个很实用的性质：它不需要你比对方更聪明，只需要你比对方更愿意花那十分钟。「十分钟的不带偏见的阅读就足以在这篇文章的主要论点上戳出一堆洞，」他写道，「我花了超过十分钟。」
永远先问量级。不是「有没有砷」而是「多少 ppb，跟米饭比呢」；不是「失败率高不高」而是「90%、81%、80%、88%、91%、91%」。他的判断几乎总是先落到一个数上，再从数上长出意见。
分清代理和终点。这是他最可迁移的一条，而且完全不限于制药：你手上那些漂亮的、可以大量收集的数字，是不是你真正关心的那件事？如果不是，那么把它们优化得再好，也可能只是在把舍入误差抹得更干净。凡是一个领域里「能测的」和「要紧的」不重合，这条就适用。
把自己的失败记录当资格证，而不是污点。「我从没做出过一个上市的药」这句话，如果出自一个想显得权威的人之口是自杀。他把它放在自我介绍的第一段，因为在一个九成会失败的行业里，这恰恰是典型样本。他的可信度不是来自成功，是来自失败的规模。
公开地不知道。这是他最不为人知、也最值得学的一段。2002 年夏天起，他在博客上连载了一个他拒绝说明内容的实验——因为知识产权归公司，也因为科学上的优先权。他自己都觉得这事荒唐：「这可真是绝好的博客素材，是吧？」他甚至提前自嘲，说自己像 Charles Mackay 写的那个南海泡沫骗子，兜售的股份叫「一项利润极大、但没有人知道那是什么的事业」——「至少我没在卖股份。」
这个连载断断续续持续了两年多，分类名叫「一个想法的诞生」（Birth of an Idea）。它的绝大部分内容是失败。2004 年 1 月的一篇标题是《如果这都不行，那就只剩下现实可以退守了》；几天后结果出来，「很少见过这么不鼓舞人心的数据」；三月，这个想法「上一次出现时正在一阵羽毛和融化的蜡中坠地」。2005 年 4 月他又回来试，理由写得非常诚实：我现在能想出之前那几轮可能的混淆变量，而且「面对相当多的反面证据，我仍然相信这事应该行得通」。
中间那些等待的日子里，他写下了这个博客里我最喜欢的几句话：
It can be more psychologically comforting to keep them in the "untried but promising" category, rather than find out if they're real.把它们留在「尚未检验但有希望」那一栏里，在心理上可能更舒服——总比去弄清楚它们是不是真的要舒服。Per Fits and Starts, Ad Astra，2003-08-03
These experiments will carve great swaths through Explanation Space, blanking out whole regions of potential false-positives.这些实验将在「解释空间」里劈开大片区域，把整整几块可能的假阳性地带抹白。Good News, Backing Slowly Through the Door?，2003-12-07
As I've said, scientific progress depends, to an unappreciated extent, on the willingness to look like a fool. It's tough work, waiting to find out if you are one or not.我说过，科学的进步在一个被严重低估的程度上，依赖于一个人愿意显得像个傻子。而等着知道自己到底是不是，是件苦差事。Data, At Last，2005-06-21
2005 年 6 月 23 日，那篇的标题是《最新消息：我可能不是个傻子》。他终于拿到了一批看起来对的结果。两个月后他又设了一轮，用全新的原料把最好的那次重做一遍，「只是为了确认上一批没有什么古怪」——而且顺带交代：这些「官方上都不是我该做的事，所以我得见缝插针」。
这是一种今天几乎绝迹的写作：一个人在不知道结局的时候，实时地、带着完整的自我怀疑，把一个想法的生与死写出来。它比任何一篇关于「科研方法」的文章都更接近科研本身。
把评论区当共同作者。他在搬家自述里特别提到这一点：评论区是他做博客最享受的部分，「我知道这不是通常的评论区体验，但老站的信噪比一直很高」。这不是客套：三氟化氯那篇的选题本身就来自读者提问和另一位读者来信；Thiola 涨价那篇的两条关键更新，一条来自评论区指出的专利事实，一条来自推特网友发来的公司演示材料。
二十四年的日更本身就是方法。他在 2015 年承认，刚开博时他担心的是会没有东西可写，「那从来就不是问题。事情就是一直在发生」。一个每天都必须对当天的新闻下判断的人，会被迫发展出一套快速定位量级的手艺——而这套手艺，是写年度长文的人练不出来的。
最结构性的那条，他自己挂在门口。博客的报头上写着「编辑上独立，所有内容都是 Derek 自己的，他绝不代表其雇主发言」。但他写的那个行业，同时是发他工资的行业。他自己也知道这话听着像什么——2021 年讨论药价管制时，他用了一个很英式的典故：
Longtime observers of the industry that pays my bills will know that when that fifth question comes up, pharma companies always talk about bad effects on drug development and innovation under a price-control system. One response to that is "Well, they would, wouldn't they?", but just as with the canonical Mandy Rice-Davies response, it doesn't necessarily mean that the objection is invalid prima facie.长期观察这个「付我账单的行业」的人都知道，一问到第五个问题，制药公司总会大谈价格管制会怎样损害药物研发和创新。对此的一种回应是「他们当然会这么说，不是吗？」——但正如那句经典的 Mandy Rice-Davies 式回应一样，这并不必然意味着这个反对意见表面上就不成立。A Drug Pricing Proposal and its Effects，2021-09-08
把自己的利益冲突说出来，是诚实；但说出来并不能把它消掉。
从 91% 到「所以价格该由公司说了算」，中间少了一步。失败率高是一个事实陈述；从它推不出任何一个具体价格是正当的。而这恰恰是他站的位置：
I think that drug companies should be able to set the price of their drugs, because they have a lot of failures to make up for…我认为制药公司应当能够自行定价，因为他们有很多失败要去弥补……The Most Unconscionable Drug Price Hike I Have Yet Seen，2014-09-11
公平地说，他不是无差别辩护。上面那句话出自一篇把行业里的人骂得最狠的文章——2014 年 9 月，他逐条拆解 Martin Shkreli 的 Retrophin 把一个叫 Thiola 的冷门老药从 1.5 美元一片涨到 30 多美元的操作，比 Shkreli 因达拉匹林（Daraprim）涨价成为全民公敌早了整整一年。「这正是让人对制药业握拳暴怒的那种事，而且理由他妈的充分。这件事让我愤怒，而我是靠做新药研究吃饭的。」
但在制度层面，他的方向是稳定地一边倒的。2021 年那篇批评国会预算办公室模型的文章里，他引的是 Steve Usdin 的报道、哈佛商学院 Amitabh Chandra 的意见、一封公开信——全部指向「价格管制会让新药变少」。他没有以同等力度去检验相反方向的论证，结论是：「在我看来，它不可能以任何别的方式改变这个格局，只可能变得更糟。」对一个以「先看具体数字再下判断」著称的人来说，这一节的证据配置明显更单薄。
有名有姓的反方。Donald W. Light 与 Rebecca N. Warburton 的《Demythologizing the high costs of pharmaceutical research》（《BioSocieties》2011 年，DOI 10.1057/biosoc.2010.40）直接攻击的就是「研发成本极高、因此高价正当」这条链子的第一环：他们重新拆解了业界最常引用的每款新药 8.02 亿美元这个估计，指出其中约一半来自「放弃的利润」（即把没投这笔钱本来能赚到的收益也算成成本），并给出一个低得多的中位数估计——5940 万美元。诚实交代：我读到的是这篇论文的出版信息和摘要层面的结论，没有读到全文；我也没有找到 Lowe 直接回应这两位作者的文章。所以这里只报书目事实，不复述他们的推导，更不替他们或替 Lowe 下判断。
一张会被时间兑付的赌票。「目前不存在任何能够降低『靶点选错』或『毒性』这两类临床失败风险的 AI／机器学习系统」——这是个好赌票，因为它可证伪、而且他自己说「我非常愿意站在这句话后面」。但它也意味着：哪天这句话被推翻，他关于 AI 的整块论述都要重写。值得注意的是他给自己留的门缝，而且留得很坦率：「总有一天我们可能可以。但那一天不是今天。」
视野的边界。分子、公司、临床试验、实验室，是他的场地，他在这块地上无人能敌。而药物可及性、中低收入国家的定价、专利豁免、医疗体系怎么分配——这些不是他的重点，也不是他强的地方。他最好的那套手艺（去查、去数、去比量级）很少被用在这一侧，而这一侧恰恰是「九成失败率」这个论证的后果落地的地方。
最后一条，读者自己判断。2025 年起，他关于美国联邦科研经费的文章换了一种声调。2026 年 5 月那篇写到 NIH 限制与外国合作者共同署名时，他写下的是这样的句子：「我不信任我自己政府的动机，因为我自己的政府现在是一群卑劣的无能之辈、党棍和骗子。」——以及对那些认为「反正马上就要发明通用人工智能、它会把人类本来能发明的东西全部立刻发明出来」的人的一句嘲讽。有人会说，这跟他二十四年「先看数据再表态」的样子不一致。也可以说，这正是同一个人在一个不再有数据可争的局面里的反应。他自己给出的理由是这一条：每一个在工业界做科学和工程的人，都是从学术训练里出来的。
本页其余引用依次出自：Welcome to "In the Pipeline"（2015-08-03）、Eroom's Law（2012-03-08）、Sand Won't Save You This Time（2008-02-26）、How Not To Do It: Diazomethane（2008-04-30）、Eight Toxic Foods: A Little Chemical Education（2013-06-21）、The Most Unconscionable Drug Price Hike I Have Yet Seen（2014-09-11）、Coronavirus Vaccine Prospects（2020-04-15）、Blog Switchover In Progress（2021-08-17）、A Drug Pricing Proposal and its Effects（2021-09-08）、AI and the Hard Stuff（2023-05-25）、Evaluating "Co-Scientist", a New AI Science System（2026-05-27）、The Current Crisis: What's Happening to Science in America（2026-05-28）。2002–2005 年 Corante 时期的几篇（Medicine Man、Per Fits and Starts Ad Astra、Good News Backing Slowly Through the Door?、Data At Last、Experimental Update For Those Who Care、Mismatched Socks、News Flash: I May Not Be a Fool）读自该站存档，迁站后未保留可直接链接的分类页，故只标题名与日期。博客首页：science.org/blogs/pipeline。